Личный кабинет
Изменить профиль
Документы пациентов
История платежей
Связяться с поддержкой
Click to order
Total: 
Ваше имя
Ваш Email
Ваш телефон

Достижения в области лечения рака желудка: 2020–2021

Дэвид Х. Илсон

Аннотация и введение
Аннотация
Цель рецензии: Провести обзор исследований в период с 2020 по 2021 в области рака пищевода и желудка.
Текущие выводы: после передне-верхней D2 гастрэктомии на лимфоузловой-положительный рак желудка, 6 месяцев вспомогательной химиотерапии с применением S-1 и оксалиплатина, достигнута превосходная стадия ремиссии (СР) по сравнению с 1 годом S-1. Добавление вспомогательной радиотерапии, тем не менее, не дало преимуществ. После химиорадиотерапии и хирургического вмешательства при раке пищевода и раке желудочно-пищеводного перехода, у пациентов с остаточными явлениями выявленными при операции, 1 год дополнительного ниволумаба значительно улучшил СР, по сравнению с самим наблюдением, что привело к официальному разрешению дополнительного ниволумаба. При пищеводно-желудочном раке с метастазами, добавление как пембролизумаба, так и ниволумаба к первой линии химиотерапии улучшило отклик, ремиссию, и общую выживаемость, при этом главное преимущество для выживания зависело от лиганда рецептора программируемой смерти, статуса лиганда-1рецептора программируемой смерти, что привело к официальному разрешению этих агентов. Предварительный отчет по исследованию фазы 3 с добавлением пембролизумаба к первой линии химиотерапии с трастузумабом при HER2-положительном раке желудка показывает значительное улучшение отклика, что привело к официальному разрешению пембролизумаба. Рецептор фактора роста фибробластов представляет собой многообещающую новую цель при лечении рака желудка и пищевода, на основании данных фазы 2 по бемаритузумабу.
Заключение: оптимальная дополнительная химиотерапия после D2 резекции узлово-положительного рака желудка составляет 6 месяцев фторсодержащего пиримидина и оксалиплатина, без преимуществ у дополнительной радиотерапии. Дополнительный ниволумаб после резекции пищеводно-желудочного рака после химиорадиотерапии улучшает СР и является новым стандартом терапии. Пембролизумаб, добавленный к первой линии химиотерапии и при HER2-положительном, и отрицательном пищеводно-желудочном раке, улучшает исход и является новым стандартом терапии. Ниволумаб, добавленный к первой линии химиотерапии при HER2-отрицательном раке желудка, улучшает исход лечения и является новым стандартом терапии.
Введение
Вместе взятые, пищеводно-желудочный рак и рак желудка насчитывают более 1,3 миллионов случаев в год, с высокой степенью смертности. У пациентов с раком желудка, D1 операция определена как гастрэктомия и резекция группы 1 (околожелудочных) лимфатических узлов. D2 гастрэктомия включает резекцию группы 1 и группы 2 лимфатических узлов (т.е. лимфатических узлов вокруг левой желудочной артерии, общей печеночной артерии, чревного ствола, селезеночной артерии, и собственной печеночной артерии). Интраоперационная химиотерапия с применением FLOT (инфузионный 5-фтороурикал, лейковорин, оксалиплатин, и доцетаксел), или дополнительная химиотерапия после D2 резекции с фторсодержащим пиримидином с или без платиновым препаратом, улучшает выживаемость. Послеоперационная дополнительная радиационная терапия оставлена для пациентов, проходящих менее чем D1 резекцию. При раке желудка с метастазами, химиотерапия сочетает фторсодержащий пиримидин и платиновый агент; если пациенты HER2-положительный, включает трастузумаб. Добавление третьего агента (эпирубицин или доцетаксел) повышает токсичность и не дает четкого улучшения выживаемости. Паклитаксел и рамицирумаб являются стандартом химиотерапии второй линии. Для терапии третьей линии, обычно используется трифлуридин типирацил. После первичного утверждения ингибиторов иммунных контрольных точек у пациентов с устойчивым к химиотерапии метастазным пищеводно-желудочным раком, которые тестируют лиганд рецептора программируемой смерти, лиганд-1 рецептора программируемой смерти (PDL-1) положительны или с высокой микросателлитной нестабильностью (МСН), недавние исследования первой линии, рассмотренные ниже, определяют раннюю роль этих агентов.
Хирургическое вмешательство и дополнительная терапия
Рак желудка
В Азии, после передне-верхней операции с D2 гастрэктомией при раке желудка, следует от 6 месяцев до года дополнительной химиотерапии. Корейские исследователи недавно опубликовали результаты исследования ARTIST 2 среди пациентов с узло-положительным раком желудка после D2 гастрэктомии, распределяя случайным образом пациентов на 1 год дополнительного S-1 или 6 месяцев S-1/оксалиплатина, а третью группу - на S-1/оксалиплатин в сочетании с послеоперационной лучевой терапией.[1] S-1 – это пероральная активная комбинация тегафура (про-препарат, который конвертируется клетками во фтороурикал), гимерацил (ингибитор дигидропиримидин-дегидрогеназы, который расщепляет фтороурикал), и отерацил. Отерацил ингибирует фосфорилирование фтороурикала в желудочно-кишечном тракте, тем самым уменьшая его ЖКТ-токсичность. Несмотря на то, что исследование было завершено досрочно из-за проблем включения, промежуточный анализ вроде бы совпадает с конечными точками исследования. Средний возраст 546 пациентов – 61 год; у 68% было заболевание III и у 32% - II стадии, у большинства была диффузная гистология (48%), затем желудочная (30%) или смешанная/неизвестная (22%). Группа радиотерапии получила 45 Gray (Gy) облучения в сочетании с ежедневным S-1 при радиотерапии, в дополнение к S-1/оксалиплатину.
Стадия ремиссии (СР) на 3 году была лучше у S-1/оксалиплатина с (72.8%, отношение рисков (ОР) 0.724, P = 0.074) и без радиационной терапии (74.3%, ОР 0.693, P = 0.042), чем у S-1 по отдельности (64.8%). Радиационная терапия не влияла на СР (ОР 0.971, P = 0.879). ARTIST 2 сделало два главных вывода по узло-положительному раку желудка, которые влияют на практику после верхне-передней гастрэктомии при узло-положительном раку желудка. Дополнительная радиационная терапия после D2 резекции не дает преимуществ по выживаемости, а комбинированная химиотерапия с фторсодержащим пиримидином и оксалиплатином в течение 6 месяцев лучше, чем 1 год фторсодержащего пиримидина по отдельности.
Желудочно-пищеводный рак и рак пищеводно-желудочного перехода
Стандартная терапия для местно-распространенных плоских клеток пищевода и аденокарциномы в США – это химиорадиотерапия по отдельности или химиорадиотерапия после хирургического вмешательства. У пациентов с остаточными явлениями после операции, рецидив является частым, и нет четкого преимущества для какой-либо дополнительной терапии.
Недавно опубликованное исследование CheckMate 577 - глобальное двойное слепое плацебо-контролируемое спонсируемой отраслью исследование фазы 3, сравнивающее дополнительную терапию ниволумабом и плацебо у пациентов с пищеводным раком и раком пищеводно-желудочного перехода (ПЖП) после химиорадиотерапии и хирургического вмешательства.[2] У пациентов должны были быть признаки остаточного заболевания либо в первичных, либо в лимфатических узлах при операции. Пациенты были распределены случайным образом 2:1 на плацебо или 1 год дополнительного ниволумаба 240 мг каждые 2 недели в течение 16 недель, после чего 480 мг каждые 4 недели в общем в течение 1 года. Лечение было начато через 4–16 недель после операции. У большинства пациентов была аденокарцинома (71%), pT3–4 (55%) или заболевание pN1–2 (58%), и у 40% были первичные опухоли ПЖП.
Средний СР значительно улучшился при сравнении плацебо (11,0 месяцев) с дополнительным ниволумабом (22,4 месяцев, ОР 0.69, P < 0.001). Преимущество наблюдалось среди подгрупп исследования, включая плоскоклеточный рак (ОР 0.61) и аденокарциному (ОР 0.75), узло-отрицательный (0.71) и узло-положительный рак (0.67), и опухолей с тестированием PDL-1 положительным (ОР 0.75) и отрицательным (ОР 0.73). Качество жизни было одинаковым у пациентов, которых лечили плацебо или ниволумабом; не было выявлено новых проблем безопасности. Прекращение терапии из-за серьезных побочных эффектов, связанных с терапией, случалось редко (5%).
CheckMate 577 утверждает дополнительный ниволумаб как новый стандарт терапии у пациентов с пищеводным раком, у которых после пред-операционной химиорадиотерапии есть остаточные явления, выявленные при операции. Данные по общей выживаемости (ОВ) пока не готовы, но значительная разница в СР скорее всего укажет на преимущества по общей выживаемости. Улучшает ли исход добавление терапии с ингибитором иммунных контрольных точек, у пациентов получающих нео-дополнительную химиотерапию без радиационной терапии, либо в обстановке не-оперативной химиорадиотерапии, является предметом изучения в текущих клинических исследованиях.

Лечение заболевания с метастазами
Ингибиторы иммунных контрольных точек
Главное достижение системной терапии в области прогрессирующего пищеводно-желудочного рака за последний год – продвижение терапии ингибиторами иммунных контрольных точек на терапию первой линии, несмотря на некоторые изначально негативные исследования терапии первой линии. Первоначальное утверждение ниволумаба и пембролизумаба при устойчивом к химиотерапии раке желудка теперь является разрешенным типом терапии первой линии. Результаты исследования KEYNOTE-181 были опубликованы в 2020 году; это международное, открытое, спонсируемое отраслью рандомизированное исследование пищеводной и ПЖП аденокарциномы или плоскоклеточного рака, сравнивающее терапию второй линии либо с пембролизумабом 200 мг каждые 3 недели, либо с химиотерапией на выбор исследователя (иринотекан, доцетаксел, или паклитаксел).[3] У большинства из 628 пациентов был плоскоклеточный рак (61%), а у одной трети были комбинированные положительные значения PD-L1 окрашенных клеток (клетки опухоли, лимфоциты и макрофаги) минимум 10% (34–37%). Общая выживаемость была лучше у пембролизумаба, по сравнению с химиотерапией у пациентов с комбинированным PDL-1 значением (CPS) минимум 10% (9,3 против 6,7 месяцев, ОР 0.69, P = 0.0074), с улучшенной 12-месячной выживаемостью (43 против 20,4%). ОВ у всех типов плоскоклеточного рака увеличилась, но не достигла критерия превосходства у пембролизумаба (8,2 против 7,1 месяцев, ОР 0.78). Среди всех пациентов, пембролизумаб не показал превосходства над химиотерапией. Наибольшее преимущество наблюдалось у пациентов с плоскоклеточным раком с PDL-1 CPS минимум 10%. Частота ответа (ЧО) у CPS минимум 10% была лучше у пембролизумаба, чем у химиотерапии (21,5 против 6,1%), и длительность ответа также была лучше (9,3 против 7,7 месяцев). У пембролизумаба было меньше степени 3/4 связанных с лечением побочных эффектов, по сравнению с химиотерапией (18 против 40.9%). На основании KEYNOTE-181, Управление по контролю за продуктами и лекарствами США утвердило пембролизумаб как терапию второй линии при плоскоклеточном раке с CPS минимум 10%.
Наглядно-негативное исследование фазы 3 желудочной аденокарциномы было проведено до недавних отчетов положительных исследований первой линии. Исследование KEYNOTE-62 сравнило пембролизумаб по отдельности, сочетание пембролизумаба и химиотерапии, и химиотерапии по отдельности с цисплатином и капецитабином или инфузионным фтороурикалом среди 763 пациентов с PDL-1 CPS значением 1% или выше.[4] Добавление пембролизумаба к первой линии химиотерапии не смогло улучшить ОВ (12,5 месяцев) по сравнению с химиотерапией (11,1 месяцев, ОР 0.85, P = 0.05), даже у пациентов с PD-L1 CPS значением 10% или выше (12,3 против 10,8 месяцев, ОР 0.85, P = 0.16). При анализе не меньшей эффективности пембролизумаба против химиотерапии, допускающем ОР в 1,2, пембролизумаб показал не меньшую ОВ по сравнению с химиотерапией (10,6 против 11,1 месяцев). Тем не менее, у пациентов, которых лечили пембролизумабом первой линии, был выше первичный уровень смертности и быстрее прогрессировало заболевание (в среднем 2,0 месяцев), по сравнению с химиотерапией (6,4 месяцев). В небольшой группе пациентов с МСН высоким раком (6,5%), пембролизумаб по отдельности или в сочетании с химиотерапией достиг лучшей выживаемости (медиана не достигнута) по сравнению с химиотерапией (8,5 месяцев, ОР 0.29), независимо от PDL-1 CPS значения. Эти результаты поддерживают применение на первой линии пембролизумаба с или без химиотерапии при МСН высоком раке.
Два исследования, возможно меняющие стандарт терапии, были представлены на виртуальной встрече 2020 Европейского Общества Медицинской Онкологии по оценке ингибиторов иммунных контрольных точекs при первой линии терапии пищеводно-желудочного рака. Исследование CheckMate 649, спонсируемое отраслью открытое рандомизированное исследование фазы 3 с участием 1581 пациента с прогрессирующим раком желудка и аденокарциномой ПЖП с FOLFOX или капецитабином/оксалиплатином, с или без ниволумаба.[5] Выживаемость без прогрессирования (ВБП) и ОВ, с фокусом на пациентах с PDL-1 CPS 5% или выше, были со-первичными конечными точками. Улучшение ВБП (7,7 против 6,0 месяцев, ОР 0.68, P < 0.0001) и ОВ (14,4 против 11,1 месяцев, ОР 0.71, P < 0.001) были достигнуты с ниволумабом. Ниволумаб также улучшил частоту ответа (60 против 45%) и длительность ответа (9,5 против 7,0 месяцев). Вторичные конечные точки также были положительными, с улучшенной выживаемостью у пациентов с PDL-1 CPS 1% или выше (ОР 0,74) или всех пациентов (ОР 0,77). Недавно ниволумаб был утвержден в США для сочетания с первой линией химиотерапии при пищеводно-желудочной аденокарциноме, независимо от PDL-1 CPS значения. Хотя данные еще не опубликованные, вкладыш в упаковке продукта указывает на неясную пользу у 606 пациентов с CPS менее 5% (средняя ОВ составила 12,4 месяцев с ниволумабом, против 12,3 месяцев без ниволумаба, ОР 0.94), или у 265 CPS-отрицательных пациентов (средняя ОВ составила 13,1 месяцев с ниволумабом против 12,5 месяцев без ниволумаба, ОР 0.85).
Второе меняющее стандарт терапии исследование, KEYNOTE-590, сравнило первую линию химиотерапии с инфузионным 5-фтороурикалом и цисплатином и пембролизумабом или плацебо у 740 пациентов с пищеводной или ПЖП аденокарциномой или плоскоклеточным раком.[6] В этом спонсируемом отраслью мультицентровом исследовании, ОВ улучшилась с пембролизумабом у пациентов с PDL-1 CPS 10% или выше (13,5 против 9.4 месяцев, ОР 0.62, P < 0.0001), у пациентов с плоскоклеточным раком с CPS 10% или выше (13,9 против 98,8 месяцев, ОР 0.57, P < 0.0001), и у всех пациентов с плоскоклеточным раком (12,6 против 9,8 месяцев, ОР 0.72, P = 0.0006). Со-первичная конечная точка улучшенной ОВ у всех пациентов также была достигнута (12,4 против 9,8 месяцев, ОР 0.73, P < 0.001), несмотря на то, что у пациентов с PDL-1 CPS менее 10% наблюдалось меньше пользы (ОР 0,86). ВБП преимущества также наблюдались в этих подгруппах; и повышенная частота ответа (45 против 29,3%), и длительность ответа (8,3 против 6,0 месяцев) были достигнуты с пембролизумабом. На основании этих положительных результатов, пембролизумаб был недавно утвержден для сочетания с первой линией химиотерапии при пищеводной и ПЖП аденокарциноме и плоскоклеточном раке.
Утверждение для первой линии применения пембролизумаба было недавно расширено до HER2-положительного пищеводно-желудочного рака. Одноцентровое исследование фазы 2 с сочетанием пембролизумаба и трастузумаба, фторсодержащего пиримидина, и платинового агента сообщило о повышенной частоте отклика, ВБП и ОВ,[7] и предложило исследование фазы 3 KEYNOTE-811. Плановый промежуточный анализ указал на значительно более высокую частоту ответа у группы пембролизумаба, по сравнению с плацебо. Это привело к официальному разрешению пембролизумаба на первой линии терапии HER2-положительного пищеводно-желудочного рака.
Учитывая эти опорные исследования, теперь пембролизумаб и ниволумаб и химиотерапия являются стандартом лечения при метастазном плоскоклеточном раке пищевода и желудка и аденокарциноме. Пембролизумаб в сочетании с трастузумабом и химиотерапией при HER2-положительном пищеводно-желудочном раке также сегодня является стандартом терапии. Эти новые стандарты терапии создадут основу для будущего поколения клинических исследований, изучающих новые агенты.
Рассмотрение рецептора фактора роста фибробластов
Рецептор фактора роста фибробластов (РФРФ) стал новым многообещающим направлением в лечении пищеводно-желудочной аденокарциномы, на основании положительных результатов от спонсируемого отраслью, плацебо-контролируемого рандомизированного исследования фазы 2, рассматривающего рецептор РФРФ2b с рецептор-блокирующим антителом бемаритузумабом.[8] Пациенты были включены либо по иммунногистохимии (ИГХ) на сверхвыделение РФРФ2b, либо по циркуляции опухолевой ДНК для амплификации гена РФРФ. Сверхвыделение РФРФ по ИГХ было частым и наблюдалось у 30% пациентов. У 156 пациентов, леченных FOLFOX плюс плацебо или FOLFOX плюс бемаритузумабом, ВБП, первичная конечная точка, была лучше у бемаритузумаба (9,5 месяцев) против плацебо (7,4 месяцев; ОР, 0,68; P = 0,07). Также была лучше выживаемость (не достигнута против 12,9 месяцев; ОР, 0.58; P = 0.03), и выше частота ответа (53 против 40%). У пациентов, леченных бемаритузумабом, чаще была токсичность роговицы и стоматит. Запланировано исследование фазы 3.

Заключение
После передне-верхней D2 гастрэктомии на узло-положительный рак желудка, дополнительная химиотерапия с S-1 и оксалиплатином улучшает выживаемость; радиационная терапия не дает дополнительных преимуществ. Дополнительная терапия ниволумабом улучшает СР у пациентов с пищеводно-желудочным раком и ПЖП раком, у которых остаточные явления болезни выявлены при вмешательстве после пред-операционной химиорадиотерапии. Ингибиторы иммунных контрольных точек следует сочетать с первой линией химиотерапии при метастазном пищеводно-желудочном раке. Пембролизумаб утвержден к сочетанию с первой линией химиотерапии при пищеводно-желудочном и ПЖП плоскоклеточном раке и аденокарциноме, и у пациентов с HER2-положительным пищеводно-желудочным раком. Ниволумаб утвержден к сочетанию с первой линией химиотерапии при пищеводно-желудочной аденокарциноме.
6 марта
120 просмотров
Злокачественная опухоль
comments powered by HyperComments
Похожие новости