Личный кабинет
Изменить профиль
Документы пациентов
История платежей
Связяться с поддержкой
Click to order
Total: 
Ваше имя
Ваш Email
Ваш телефон

Характеристики метаболизма костной ткани у женщин в постменопаузе со впервые диагностированным сахарным диабетом 2 типа

Huijuan Li; Yuhua Wen; Peipei Liu; Liya Zhang; Xiaoya Zhang; Yichen Liu; Bin Ma; Haidong Kuang; Jianxin Wang; Lige Song
Журнал «Клиническая эндокринология» - Clin Endocrinol.

Аннотация и введение
Аннотация
Цель: характеристики метаболизма костной ткани при T2DM до сих пор не изучены тщательно. Наше исследование ставит целью изучить ремоделирование костной ткани у пациентов со впервые диагностированным T2DM, которые никогда не принимали антидиабетические препараты, и подробно исследовать возможные факторы, влияющие на проблемы ремоделирования костной ткани.
Материалы и методы: выборка исследования состоит из 88 пациентов со впервые диагностированным T2DM, и 152 пациентов без контроля диабета. Все участники - женщины в постменопаузе. Демографические переменные и клиническая история были зафиксированы. Мы измерили липидный профиль, метаболизм глюкозы, индикаторы маркеров ремоделирования костной ткани, а также сопутствующие гормоны, кальций и фосфор в плазме. Минеральная плотность костей была измерена путем двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Мы сравнили разницу в маркерах ремоделирования костной ткани и их регулирующие гормоны в двух группах, а также проанализировали факторы, связанные с ремоделированием костной ткани при T2DM.
Результаты: по сравнению с контрольной группой, у пациентов с T2DM был выше уровень костной фракции щелочной фосфатазы (КФЩФ), ниже уровень проколлагенового типа I интактного N-терминала (P1NP), остеокальцина (ОК) и гормон паращитовидной железы (ГПЖ). Анализ множественной линейной регрессии показал, что у пациентов с T2DM, HbA1c был отрицательно коррелирован с P1NP и ОК. Что касается пациентов без диабета, HbA1c был отрицательно связан с КФЩФ и ОК.
Выводы: у пациентов со впервые диагностированным T2DM может быть нарушено созревание остеобластов и остеогенез, что можно в целом объяснить гипергликемией.
Введение
Сахарный диабет (СД) – одно из основных хронических заболеваний в мире. Частота диабета у взрослых оценивается как 8.4% в 2017 году,[1] при этом значительную часть составляет диабет 2 типа (T2DM). Кроме хорошо известных хронических осложнений T2DM, таких как диабетическая микроангиопатия, нейропатические и сердечнососудистые заболевания, все больше фактов подтверждают то, что скелет – еще один страдающий от T2DM орган.[2] Таким образом, диабетическое поражение костей считается одним из хронических осложнений сахарного диабета. Пациенты с T2DM склонны к повышенному риску переломов, что может приводить к риску недееспособности и смерти.[3] Предыдущее исследование показало, что у пациентов с T2DM был на 38% больше риск перелома бедра, чем у людей без диабета.[4] Другое исследование в Наблюдательной когорте Women's Health Initiative также выявило повышенную частоту переломов среди женщин в постменопаузе с T2DM. Риск каких-либо переломов в период наблюдения увеличился на 29%, независимо от возраста.[5] Тем не менее, минеральная плотность костей (МПК) пациентов с T2DM была одинакова или даже выше, чем у людей без диабета.[6] Поэтому, анализ характеристик метаболизма костной ткани при T2DM поможет нам лучше разобраться в патофизиологии диабетического заболевания костей.
Во множестве предыдущих исследований было установлено, что метаболизм костной ткани у пациентов с T2DM уникален, а ремоделирование костной ткани хуже, чем у пациентов без диабета.[7] Мета-анализ показал, что интактный N-терминал проколлагенового типа I (P1NP), остеокальцин (ОК) и C-терминальный перекрестный телопептид коллагена типа I (CTX) были ниже у пациентов с T2DM.[8] Перекрёстное исследование показало, что уровни P1NP и ОК были ниже при T2DM[9] , а некоторые исследования продемонстрировали, что уровни CTX и тартрат-резистентной кислой фосфатазы-5b (TRACP-5b) были ниже при T2DM.[10] Тем не менее, результаты остаются противоречивыми. Некоторые исследования не выявили разницы в ОК[11] и P1NP[12] среди T2DM и не-диабетиков, но выявили повышенный уровень CTX[12] и TRACP[13] при T2DM.
Чем дольше присутствует T2DM, тем сильнее на метаболизм костной ткани влияют изменения крови и питания нервных окончаний, что приводят к хроническим осложнениям (включая микроангиопатию[14] и нейропатию.[15] Также могут влиять на метаболизм костной ткани и анти-диабетические препараты, такие как метформин, тиазолидиндионы (ТЗД), агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1 RA) и ингибитор ко-транспортера натрий-глюкозы 2 (SGLT2).[16] Например, метформин оказывает положительное влияние на остеогенез по разным сигнальным путям[17] , но ТЗД может замедлять остеогенез и приводить к разрушению костей.[16] Новые анти-диабетические препараты, такие как канаглифлозин, могут повышать уровень ремоделирования костной ткани.[16] Согласно мета-анализу,[18] лираглютид способен значительно уменьшить риск переломов костей, что представляет потенциальное преимущество для метаболизма костной ткани. Таким образом, чтобы лучше понимать патофизиологические изменения при диабетическом заболевании костей, важно изучить характеристики метаболизма костной ткани у пациентов с T2DM, которые страдают диабетом совсем недавно и еще не принимали анти-диабетические препараты.
В этом перекрестном исследовании было включено 88 женщин в постменопаузе со впервые диагностированным T2DM, и 152 контрольных пациента без диабета. Демографические и клинические данные были зафиксированы. Был определен глюкозный и липидный метаболизм, маркеры ремоделирования костной ткани и соответствующие гормоны. Связь между различными метаболическими показателями (глюкозные и липидные) и метаболизмом костной ткани также была изучена.
Материалы и методы
Популяция исследования
Это перекрестное исследование, проведенное в клинике Tongji Hospital, Tongji University School of Medicine, Шанхай, Китай, с января 2019 года по декабрь 2019 года. В это исследование были включены пациенты со впервые диагностированным диабетом 2 типа, согласно критериям Всемирной Организации Здравоохранения (1999),[19] и контрольные пациенты без диабета, набранные в соответствующих по возрасту социальных популяциях. Определение размера выборки было проведено на основании первичного маркера в этом исследовании, костной фракции щелочной фосфатазы (КФЩФ). Мы использовали среднюю КФЩФ (12.96 ± 6.73 μг/л) у не-диабетической группы из имеющейся литературы[20], а процент КФЩФ, изменившийся при T2DM (повышение на 22.5%) был определен согласно другому исследованию.[21] Размер выборки, необходимый для каждой группы, - 84. Все участники этого исследования подошли по критериям включения и исключения. Критерии включения были следующие: (1) возраст > 45 лет; (2) женщины в постменопаузе [фолликулотропин в плазме (ФТ) >20 МЕ/л и/или возраст >55 лет и отсутствие менструального цикла минимум год]; и (3) никогда не принимали утвержденные анти-диабетические препараты. Критерии исключения были следующие: (1) история переломов за последние 6 месяцев; (2) нарушение функции печени (аланин-аминотрансфераза >40 ЕД/л или аспартат-аминотрансфераза >40 ЕД/л) или нарушение функции почек (оцененная скорость клубочковой фильтрации <90 мл/мин/1.73 м2); (3) злокачественная опухоль; и (4) наличие заболеваний и прием препаратов, которые могут влиять на метаболизм костной ткани, такие как ревматоидный артрит, гиперпаратиреоз, глюкокортикоиды, гормоны щитовидной железы, эстроген, тиазолидиндион и препараты от остеопороза. В конечном итоге, в исследование было включено 88 пациентов со впервые диагностированным T2DM и 152 контрольных пациентов без диабета, после прохождения по критериям. Это исследование было утверждено Комиссией по этике клиники Tongji Hospital, Tongji University School of Medicine; оно соответствует этическим стандартам Декларации Хельсинки. Все участники дали письменное информированное согласие. Исследование зарегистрировано в Реестре клинических исследований Китая (ID: ChiCTR1800020077).
Измерения
Демографические данные и клиническая история. Исходные демографические данные, включая возраст, вес, рост, индекс массы тела (ИМТ), время после менопаузы, статус курения, потребление алкоголя и клиническая история, были зафиксированы. ИМТ (кг/м2) был определен путем деления веса (кг) на рост в квадрате (м2). Потребление алкоголя было определено как прием более или равного трем единицам алкоголя в день (единица означает 8 г алкоголя).
Измерение биохимических параметров. Периферическая венозная кровь была взята утром натощак для измерения следующих показателей: функция печени и почек, липидный профиль [общий холестерин (ОХ), триглицерид (ТГ), липопротеин низкой плотности (ЛНП) и липопротеин высокой плотности (ЛВП)], гликолизированный гемоглобин (гемоглобин A1c, HbA1c), маркеры ремоделирования костной ткани и связанные с метаболизмом костной ткани гормоны [костная фракция щелочной фосфатазы (КФЩФ), интактный N-терминал проколлагенового типа I (P1NP), остеокальцин (ОК), тартрат-резистентная кислая фосфатаза-5b (TRACP-5b), C-терминальный перекрестный телопептид коллагена типа I (CTX), 25-гидроксивитамин D и гормон паращитовидной железы (ГПЖ)], кальций (Ca), концентрация кальция в крови с поправкой на альбумин (корректированный Ca) и фосфор (P). HbA1c был определен путем высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием цельной крови. Содержание в плазме P1NP, OC, CTX, 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] и ГПЖ было определено путем электрохемилюминесцентного анализа (Roche Diagnostics; коэффициент вариации интра- и интер-анализа <10%). Содержание в плазме КФЩФ и TRACP-5b было определено путем иммуноферментного анализа (IDS Ltd; коэффициент вариации интра- и интер-анализа <10%). Функция почек и печени, липидный профиль и электролиты были определены при помощи автоматического анализатора химического состава с использованием плазмы. Корректированный Ca (ммоль/л) был определен по следующей формуле: Ca (ммоль/л) + 0.02 × [40-альбумин (г/л)]. Все образцы были взяты в течение 7 дней до или после развития T2DM, когда пациенты не принимали анти-диабетические препараты.
Определение минеральной плотности костей. Минеральная плотность костей (МПК) в поясничном отделе 1–4, шейке бедра и бедре в целом была определена путем двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA, HOLOGIC Discovery; коэффициент вариации <1%). Остеопороз (ОП) был диагностирован согласно руководству Международного фонда по остеопорозу (IOF).
Статистический анализ. Версия 20.0 статистического пакета для социальных наук (SPSS, IBM, Armonk, Нью-Йорк, США) использовалась для проведения статистического анализа. Нормальность данных была оценена согласно тесту нормальности. Постоянные переменные при нормальном распределении были выражены как среднее±СО. Медиана (p25-p75) использовалась для описания постоянных переменных, которые показали смещенное распределение. Категориальные переменные были отмечены как число и процент. Для сравнения постоянных переменных между группой T2DM и не-диабетиками, был проведен t тест Манна-Уитни U в зависимости от того, были ли данные в нормальном распределении. Для сравнения категориальных переменных, использовался критерий хи-квадрат. После логарифмического преобразования для переменных, которые не подходили в нормальное распределение, была проведена корреляция Пирсона, чтобы выяснить, связана ли каждая переменная с маркерами метаболизма костной ткани. Переменные, демонстрирующие возможную связь (P <.1 согласно результатам корреляции Пирсона) были взяты в множественную линейную регрессию, чтобы сделать поправку на возможные смешивающие факторы. P <.05 считалась статистически значимой для всех вышеуказанных тестов, и все P-значения были двусторонними.

Результаты
Клинические характеристики популяции исследования
У пациентов с T2DM (группа СД) был выше ИМТ, по сравнению с группой без СД (24.71 ± 3.77 против 23.21 ± 3.97кг/м2, P =.005). Также, возраст, статус курения и потребление алкоголя не имели значительной разницы в двух группах. По сравнению с группой без СД, в группе СД был выше уровень HbA1c (10.98 ± 2.48 против 5.75 ± 0.35%, P <.001). Уровни Ca, корректированный Ca и P не показали значимой разницы в двух группах (Таблица 1).
При сравнении уровня маркеров ремоделирования костной ткани в двух группах, у пациентов с T2DM был выше уровень общего ALP [97.00 (85.50–122.50) против 81.00 (66.00–98.00) ЕД/л, P <.001], КФЩФ [18.00 (14.85–24.83) против 14.70 (12.10–19.98) μг/л, P <.001], но ниже уровень P1NP [39.40 (33.40–55.19) против 54.10 (41.40–66.70) нг/мл, P <.001] и ОК [15.07(11.62–18.56) против 20.87 (15.78–26.71) нг/мл, P <.001]. Уровни TRACP-5b и CTX не отличались значительно в двух группах (Таблица 2). Что касается двух важных гормонов, регулирующих ремоделирование костной ткани, уровень ГПЖ был ниже в группе СД при сравнении с группой без СД [40.66 (29.87–45.38) vs 45.04(37.00–58.54) пг/мл, P <.001], в то время как уровень 25(OH) не демонстрировал разницы в двух группах (Таблица 2).
Результаты DXA показали, что у пациентов с T2DM был выше МПК в поясничном отделе 1–4 (0.87 ± 0.16 против 0.77 ± 0.16 г/см2, P <.001), шейке бедра (0.66 ± 0.13 против 0.60 ± 0.12 г/см2, P <.001) и бедре в целом (0.82 ± 0.14 против 0.73 ± 0.13 г/см2, P <.001) при сравнении с участниками без диабета. Процент остеопороза был ниже в группе СД (35.23% против 59.21%, P <.001) (Таблица 2).
Корреляция между маркерами ремоделирования и их соответствующими гормонами с другими параметрами в обеих группах
Анализ корреляции Пирсона использовали для оценки связи между возрастом, ИМТ, статусом курения, потреблением алкоголя, липидным профилем и HbA1c с маркерами ремоделирования костной ткани и их соответствующими гормонами. Результаты в Таблице 3 показывают, что возраст был отрицательно коррелирован с уровнем 25(OH) в группе СД (r = −0.267, P =.012), но не в группе без диабета. Статус курения был отрицательно коррелирован с КФЩФ (r = −0.240, P =.024) и ОК (r = −0.213, P =.046) в группе СД, но не в группе без диабета. Статус курения (r = −0.176, P =.030) и потребление алкоголя (r= −0.294, P <.001) был отрицательно коррелирован с CTX в группе СД, но не в группе без диабета. ИМТ был положительно коррелирован с КФЩФ (r = 0.216, P =.043) и ГПЖ (r = 0.227, P =.033) и отрицательно коррелирован с TRACP-5b (r= −0.284, P =.007) в группе СД, но не в группе без диабета; тем не менее, ИМТ был отрицательно коррелирован с P1NP (r = −0.171, P =.036) и ОК (r = −0.230, P =.004) в группе СД, но не в группе без диабета (Таблица 3).
HbA1c был отрицательно коррелирован с P1NP (r = −0.370, P <.001) и ОК (r = −0.362, P =.001), но положительно коррелирован с TRACP-5b (r = 0.212, P =.048) в группе СД. В группе без диабета, HbA1c was also отрицательно коррелирован с КФЩФ (r = −0.173, P =.033), P1NP (r = −0.177, P =.030) и ОК (r = −0.252, P =.002) (Таблица 3).
Анализ множественной линейной регрессии маркеров метаболизма костной ткани и других клинических параметров в обеих группах
Анализ множественной линейной регрессии был проведен после корректировки возраста, ИМТ и других переменных, указывающих на возможную связь с маркерами ремоделирования костной ткани (P <.1 в Таблице 3). Результаты в Таблице 4 показывают, что у пациентов с T2DM, HbA1c был отрицательно коррелирован и с P1NP (β= −0.059, P <.001) и с ОК (β= −0.057, P <.001) независимо. В группе без диабета, HbA1c был отрицательно коррелирован с КФЩФ (β= −0.241, P =.021) и ОК независимо (β= −0.219, P =.032). Что касается маркеров костной резорбции, статус курения и потребления алкоголя был отрицательно коррелирован с CTX в группе без диабета (Таблица 4).

Дискуссия
Наши результаты подтверждают, что у пациентов с T2DM был выше ареальный МПК и понижен остеогенез, даже если диагноз T2DM был поставлен впервые, что исключает вмешательство срока диабета и анти-диабетических препаратов. Пониженное ремоделирование костной ткани было выявлено как характеристика метаболизма костной ткани у пациентов с T2DM.[7] Но в этом исследовании мы выявили, что маркеры костной резорбции оставались на том же уровне, что в группе со впервые диагностированным T2DM, что означает: пониженный остеогенез может быть первичной патофизиологией на ранней стадии T2DM.
Наряду со многими предыдущими исследованиями,[8,9] мы определили пониженные уровни P1NP и ОК в группе T2DM. И наоборот, ALP и КФЩФ были относительно выше в группе T2DM. Ранее проведенное исследование с участием двадцати пациентов с диагнозом T2DM выявило повышенный уровень ALP при T2DM, а также положительную связь с длительностью сахарного диабета.[22] КФЩФ это костно-производная изоформа, синтезируемая остеобластами на раннем этапе дифференциации. Ранее проведенное исследование выявило, что уровень КФЩФ был выше в группе T2DM по сравнению со здоровыми участниками, хотя разница не была статистически значимой.[23] Что касается статуса костной резорбции, TRACP-5b и CTX не имели значимой разницы у женщины в постменопаузе с T2DM и пациентов без диабета (согласно нашим результатам). Перекрестное исследование с участием 237 женщин в постменопаузе с диабетом типа 2, и 93 здоровых участников также не показало разницы в CTX между группами.[9] Также, предыдущее исследование подтвердило, что ГПЖ был ниже в группе T2DM.[13]
Согласно исследованию in vitro, хроническая гипергликемия может оказывать прямое ингибиторное влияние на функцию остеобластов путем модуляции экспрессии генов у мышей с диабетом 1 типа; также было выявлено снижение уровня ОК.[24] Накопление конечных продуктов гликации (КПГ), вызванное повышенным воздействием глюкозы при T2DM, потенциально может мешать дифференциации остеобластов[25] и тем самым снижать уровень P1NP.[26] Быстрое образование глюкозо-индуцированных активных форм кислорода (АФК) также способно понизить уровень экспрессии ОК в первичных остеобластах.[27] Результаты некоторых наблюдательных исследований показали, что HbA1C был обратно коррелирован с ОК.[11] При этом, ОК играет важную роль и в глюкозе, и в метаболизме костной ткани. Не-карбоксилированный остеокальцин, выпущенный из костного матрикса в периферическое кровообращение, может связываться с его рецептором в панкреатических β-клетках и тем самым вызывать пролиферацию клеток и повышать синтез и секрецию инсулина[28] , что поможет поддерживать нормальный метаболизм глюкозы. Нарушенный метаболизм глюкозы, в свою очередь, может подавлять уровень ОК. После поправки на другие возможные факторы, HbA1c был обратно коррелирован с ОК и в группе T2DM, и в группе без диабета.
Активность щелочной фосфатазы в остеобластах была повышена при условии высокого ROS, вызванного высоким содержанием глюкозы.[27] Предыдущее исследование с использованием остеобластов мышей показало, что экспрессия КФЩФ увеличилась при хронической гипергликемии, в то время как экспрессия ОК уменьшилась.[24] В отличие от КФЩФ, ОК выделяется в позднем периоде дифференциации. Клиническое исследование в Японии также показало, что отношение OC/КФЩФ в плазме было отрицательно коррелировано с HbA1c у мужчин-пациентов с T2DM.[29] Другое исследование типа «случай-контроль» также подтвердило, что отношение OC/КФЩФ уменьшалось в случаях T2DM.[23] Таким образом, длительная гипергликемия может в итоге нанести вред созреванию остеобластов, остеогенезу и минерализации костей. Низкий остеогенез и высокая минерализация могут указывать на то, что кости становятся гиперминерализованными у пациентов с T2DM, что может объяснить парадокс высокой МПК, но низкой прочности костей.[30]
Спровоцированное диабетом воспаление, такое как повышенный уровень IL-17, может способствовать резорбции костей.[31] У моделей грызунов с T2DM, включая мышей TallyHo и диабетических тучных мышей Zucker, уровень костной резорбции в основном повышен, что видно по повышенному уровню CTX, TRACP в плазме, и гистологическому числу остеокластов.[32] Тем не менее, клинические исследования дали разные результаты. Маркеры резорбции у T2DM были ниже,[8,10] выше[12,13], или без разницы.[9] Эти противоречащие результаты можно объяснить разницей в наследственности, длительности диабета и метаболическим статусом пациентов в разных исследованиях. Хотя в этом исследовании пациенты со впервые диагностированным T2DM показали нормальный уровень костной резорбции, влияние диабета на кости могло уже проявиться, и прогрессировать постепенно по мере заболевания.
Высокая концентрация глюкозы может напрямую подавлять секрецию ГПЖ из клеток паращитовидной железы культивированного рогатого скота.[33] Секреция ГПЖ значительно замедлялась. когда клетки паращитовидной железы человека были инкубированы с КПГ в течение 48 часов.[34] Как реакция на дефицит витамина D, было отмечено, что секреция ГПЖ значительно замедлилась у пациентов с T2DM.[35] У женщин в постменопаузе с T2DM был ниже уровень ГПЖ, хотя уровни Ca и P не отличались значительно от контрольной группы, и оставались в пределах нормы в нашем исследовании. Кроме уровня глюкозы, мы предполагаем, что другие эндокринные изменения при T2DM могут оказывать патофизиологическое влияние на секрецию ГПЖ (что требует дальнейших исследований). Кроме того, пониженный уровень ГПЖ может быть одной из важных причин, приводящих к снижению ремоделирования костной ткани у пациентов с T2DM.
Настоящее исследование имеет ряд преимуществ. Мы отобрали пациентов со впервые диагностированным T2DM. У этих пациентов была краткая длительность T2DM и, как правило, никаких диабетических осложнений; поэтому, можно избежать влияния анти-диабетических препаратов, длительности и осложнений диабета. Кроме того, наши тесты охватывали почти все маркеры ремоделирования костной ткани, включая TRACP-5b и КФЩФ, чего могло не быть в предыдущих исследованиях. Тем не менее, у исследования были и ограничения. Во-первых, это перекрёстное исследование, поэтому нельзя точно определить связь «причина-результат». Запланировано следующее перспективное исследование, сосредоточенное на той же тематике. Во-вторых, в нашем исследовании не хватает определения уровня КПГ. Таким образом, мы не могли оценить влияние КПГ на метаболизм костной ткани напрямую. В-третьих, мы не измерили концентрацию не-карбоксилированного ОК в крови, поэтому не могли проанализировать связь между метаболизмом глюкозы и ОК.
В заключение, на ремоделирование костной ткани при T2DM могут влиять метаболические и эндокринные изменения у диабетиков. У пациентов с T2DM может быть понижен уровень остеогенеза и нарушено созревание остеобластов, что в основном объясняется гипергликемией. Женщины в постменопаузе, которым впервые поставлен диагноз T2DM, подвержены риску аномального метаболизма костной ткани, что требует повышенного внимания. Более того, следует рано обратиться к врачу, чтобы избежать диабетического остеопороза и хрупких переломов.


Информация о спонсорах
Шанхайский фонд науки и технологий, номер гранта: 19ZR1448600; Программа клинических наук и технологических инноваций, Центр развития клиник, номер гранта: SHDC12018X10; Проект развития науки и технологий, округ Путуо, Шанхай, номер гранта: ptkwws201930; Шанхайская муниципальная комиссия по здравоохранению, номер гранта: 201840217; Программа выдающихся ученых в клинике Tongji, номер гранта: RCQD1701; Национальный фонд содействия развитию науки, Китай, номер гранта: 81800783; Фонд клинических исследований клиники Tongji, номер гранта: ITJ(ZD)1904

Благодарности
Это исследование спонсировано Шанхайской муниципальной комиссией по здравоохранению для Lige Song (201840217), Программой клинических наук и технологических инноваций, Центр развития клиник для Lige Song (SHDC12018X10), Фондом клинических исследований в клинике Tongji для Lige Song (ITJ(ZD)1904), Шанхайским фондом науки и технологий для Lige Song (19ZR1448600), Программой выдающихся ученых в клинике Tongji для Bin Ma (No. RCQD1701), Проектом развития науки и технологий, округ Путуо, Шанхай для Jianxin Wang (ptkwws201930) и Национальным фондом содействия развитию науки (http://www.nsfc.gov.cn/) для Xiaoya Zhang (No. 81800783). Авторы благодарят всех участников исследования.

Заявление о доступности данных
Используемые и анализируемые в этом исследовании данные доступны у соответствующих авторов по запросу.
30 марта
169 просмотров
Сахарный Диабет
comments powered by HyperComments
Похожие новости